2010年2月18日星期四

科学松鼠会

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"第六感",迈向虚拟未来

Thu, 18 Feb 2010 19:37:40 +0800

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看过这个视频吗?如果没看过,请先点击观看,并屏息静气,期待它可能带来的兴奋。

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——好的工具是那些不需要学习就可以直接使用的工具,而电脑明显并不能算是其中一种。这个问题也许很快就会解决。

一只手握住鼠标,另一只手放在键盘上。鼠标指针在屏幕上从一个图标划到另一个。我们每天都在这么做。但是且慢……有什么不对劲?

仔细想想,鼠标其实是一种很怪异的东西。当你在一个水平面上移动鼠标的时候,指针会在另一个垂直平面上移动。还有比这更不合理的事情吗?

人们把我们和其他东西交互的途径叫做界面。我们用键盘鼠标来操作电脑,键盘鼠标和电脑上显示出来的东西就是界面;我们写字,笔尖划过纸面的沙沙声、纸张的质感和味道,也是界面;我们叫一只小狗来到我们身边的时候,我们的声音、动作和小狗做出的反应,都是界面。

如果这些输入和反馈符合我们的习惯,那就是好的界面。然而,电脑不是。

第一个商业软件程序员、"人性设计"的倡导者阿兰•库珀说,最好的界面是那些人们已经熟悉到几乎遗忘了的界面。

终极的用户界面就是没有界面。我们写字,看到一篇文章渐渐成型,我们手指的每一个动作马上都会得到反馈,看起来像是我们的想法直接流泻到了纸上一样。能想象我们写下几个字母,然后字母们在纸上啪嗒一声变成一个汉字么?

电脑的界面一直很差。如果一个原始人穿越到了现代,一定会认为我们都是巫师——我们做出奇怪的手势,面前的镜子上就会出现神秘的符号和画面。我们在一块板子上敲敲打打,另外一个地方却出现了变化。

这不自然。当有人要买一个钻头的时候,实际上他想要的是一个洞。而现在,我们在学习如何使用钻头这种新工具上花了太多的时间。

上个世纪80年代,尼古拉斯•尼葛洛庞帝在麻省理工学院创立了媒体实验室,致力于改变人们生活的方式——特别是和电脑交互的方式。1995年,他把写给《连线》杂志的专栏文章整理成了一本书,叫做《数字化生存》。他建议人们转移注意力,把电脑的发展方向转移到创建更好的界面上去。

虽然随后的互联网泡沫让这本书很快地过时,但是我们还是很庆幸地发现,许多企业开始把精力投入到 ��究更自然的界面当中。iPhone采用的多重触摸技术,让人们对电子设备的操作从单纯的指指点点转向一个更自然的方向。微软的"Surface"电脑试图把屏幕和桌子合二为一,当人们在其上比比划划时,它会给我们合适的反应。电影《007之量子危机》中,邦德在总部使用的那部超酷的大触摸屏电脑,就是基于"Surface"而设计的。

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回到开头那个视频

08年2月,来自麻省理工学院媒体实验室的印度学生Pranav Mistry向世界展示了一种新设备,叫做"第六感"。
它的奇妙是,它"没有"界面。

初看上去,"第六感"并没有太特别的地方。它由市场上随处可见的摄像头、微型投影仪和智能手机组成,用一根绳子挂在使用者胸前。摄像头随时拍摄出图像,然后由手机中的软件对其进行处理,并且用投影仪将结果投影到任何地方——手上、白墙上、纸上,甚至别人的衣服上。

就是这样看起来平平无奇的小东西,赢得了《大众科学》杂志评选的2009年度创新奖。老牌杂志《计算机世界》在谈到它的时候居然打出了《未来冲击:2019年的计算机》的标题。当然,不需要到2019年,它就会出现在我们生活中。

它最创新也最迷人的地方,在于把一切不符合直觉的操作都隐藏了起来。使用"第六感"时,人们以最符合直觉的方式与虚拟世界互动。摄像头拍摄一切——只需要用两只手的食指和拇指比出一个取景框就可以拍照,只需要用手指� 指点点就可以作画,只需要拿起一本书就可以在封面上看到亚马逊书店对这本书的评价,想把一段文字从书上输入到计算机中只需要用手指比划一下。它抛弃了过去六十多年来那些操作计算机的方式,让人们可以向操控真实世界的物体一样随时从数字世界中抓取自己需要的内容。一切尽在指尖。

"第六感"和微软的"Surface"比起来,就像是手机和固定电话的区别一样。

类似的东西,我们已经在科幻电影里看得太多,然而现在我们却依然不得不依赖键盘和鼠标这种生硬的界面,然后在其上建立起一种极为勉强的对应方式————这和我们在纸上书写的体验严重不符。

这就是 "第六感"装置如此吸引人的原因。它将真实与虚拟结合为一体,使用摄像头将真实世界的东西拖到虚拟世界当中,加以识别、判断,用一个摄像头做为眼睛,让软件和互联网成为大脑,并且用投影仪将其展示在任何平面上。它不像是我们熟知的计算机,更像是我们的第三只眼睛,和被延伸了的大脑。几部随处都可以看到的设备,加上一点点软件魔法,就成了一种潜力惊人的工具。

这样的创新看起来像是那种"啊,我怎么没想到"的类型。无数人拥有摄像头、投影机和功能强大得多的电脑,但是在Pranav之前,没有人意识到可以用这些来改变人们和机器对话的方式。

将几种技术结合起来所诞生的创新大抵都是这样。从电话到互联网,从移动通信到物联网,都只不过是将几种现有技术结合起来而获得的——然后在这样的新平台 ��,逐渐出现了更多纷至沓来的惊艳应用。

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我们现在也许处在一个奇妙的时间点上。美国发明家Ray Kurzweil在上世纪七十年代提出的一种叫做"技术奇点"的理论,认为技术之间的结合和相互促进将会让人类技术文明以指数级持续加速发展——这一点已经被证明了,毋庸置疑。然而当前主流学界对这一理论持观望态度的原因在于,技术奇点理论认为当这种加速持续到某个时刻,将会产生一次彻底的变革。那可能是人工智能超越人的智能,也可能是人们可以直接以意识方便地和计算机沟通,以及由此引发的"智能大爆炸"。但是在智能大爆炸之后将会发生什么,没有人能够预测得出。这也是为什么他将这一理论命名为"技术奇点"的原因——在宇宙大爆炸理论中,我们对奇点也依然一无所知。

虽然这个理论听起来很有些科幻的味道,但是我们不得不承认,技术正在裹挟我们迅猛前行,未知的前路以越来越快的速度向我们迎面而来。为了应对� �个正在飞速变化的世界,我们只能借助更多技术的帮助,而更多的技术只能带来更快的变化。这像是一个怪圈,一旦陷入,永远不能脱离。

但我们最少可以从"第六感"这样的设备中看出一些端倪。我们将会成为这个星球上首次在真实世界和数字世界中随意切换的一代人,也许我们将会不再严格地区分物理或者逻辑、字节或者原子。我们的地球甚至可能会变成一个类似《阿凡达》中的潘多拉星的地方:一切真实和虚拟都会无缝连接在一起,每个人都成为一个超级智能中的一部分。

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关注第六感,到写这篇文章,花了大半年时间,期间一直在关注这种设备。虽然如此,但是在听到他说这将是一个开源项目之后,还是忍不住激动。

我个人认为,这种东西会改变我们使用互联网的方式……正如其他增强现实设备一样,我们已经有了能够将互联网和真实生活连接在一起的工具。在未来的一段时间内,这样的设备应该会越来越多,我们会有各种各样的可能性。

然而,我对第六感的了解还相当的不深入。在这篇文章里,我用"一点点软件魔法"来打了一个马虎眼,但是软件应该是这个系统中最为核心的部分。也许我们可以一起来揣测一下……您认为第六感的软件系统应该有什么样的结构?它的一些特征性的功能是如何实现的?或者,让我们畅想一下,这样的产品,也许还会发展出什么样的应用?

请在评论中留下您的观� �吧。

编辑:姬十三

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桥接神经的芯片

Thu, 18 Feb 2010 13:38:25 +0800

"我们的理念可能比《阿凡达》里那种武装机器人更先进,"王志功教授谈到,"电影中那个上校是站在机器人里面来操纵机器人做出各种动作的,而我们将来有可能做到人无论在哪里,只要无线连通,就可以让机器人复制动作。"

的确,"动作识别"已经不能算是什么新东西,王教授带领的跨学科团队在进行更先进的研究——将生物的神经电信号采集出来,通过通信网络传输。在1月20日的一个实验演示上,王教授带领的项目组成功实现了南京和北京两地的蟾蜍神经电信号远程传输。一只蟾蜍在缩腿时,一千多公里外的另一只蟾蜍几乎在同时做出相同的动作。

"这只是第一步,它验证了神经可以通过微电子器件来相互桥接。"王教授说,"我们的最终目标是希望截瘫患者能够重新恢复肢体功能。从长远来看的话,让使用者在远程通过� 作信号来控制机器人也是可行的。"

神经电信号和微电子器件

如果我们把人体比做一个世界,那么神经系统也许可以看成是蔓延交错的互联网。从脑出发的下行神经信号将运动指令送到神经-肌肉接头,皮肤上的感受器将温度压力触觉等等感觉信息转换为神经信号上行传递给大脑。在神经系统中,也像我们互联网一样,主要通过电信号来传递信息。

虽然如此,但并不意味着我们可以用一段铜丝来取代神经。神经纤维纤细且脆弱,即使是人体最粗的脊髓神经束,也只不过手指般粗细,但是却承载了成千上万路的下行和上行信号。这给因为脊髓神经受损导致截瘫的病人带来了很大的治疗难题——这些神经纤维像是一大捆没有标号的网线扎在一起,而其中的每一根都只有几十分之一到几百分之一毫米。将这些神经纤维一一连接起来是异常艰巨� 任务,而病人那些本来能够正常工作的肌肉和皮肤上的感受器,也就无法和脑连接起来。就像是网络中断了一样。

"所以我们有了'微电子神经桥'的设想,"东南大学射频与光电集成电路研究所所长王志功教授说,"就是将受损的神经两端用微电子器件连接起来。将一端神经上传递的电信号提取出来,滤除无用信息、放大,然后再接到另一端神经上,来恢复神经的功能。"

这项工作描述起来很简单,但是包含了三个循序渐进、越来越难的目标。第一步,是能够通过微电极和微电子芯片让神经之间连接起来,为信号传递做好准备;接下来,要让神经电信号能够通过搭建起来的连接进行传递;最后,要确保信号经过这样的交换之后能够传递到正确的神经纤维上,不至于搭错了线。这三个目标,也是王教授带领的项目组攻关的方向。为了� 到这个目标,王教授和他的项目组已经进行了十年的研究。

"现在我们已经能做到八路信号传输,上行四路,下行四路。但是在动物身上做实验会有些问题,动作信号传递比较容易验证,但是感觉信号就有些麻烦——毕竟小动物也不会告诉你哪里感觉到了什么。"王教授继续介绍到,"而且只做到这些还不够。我们要做的还有很多,比方说做到更多路的信号传输,比方说允许电极之间可以任意切换,这样可以控制某两组神经之间的连接。就像计算机的跳线一样,选择某组神经对上另一组神经。"

当达到王教授的目标时,脊椎神经受损的截瘫病人将可以重新像正常人一样感受世界,人们可以通过动作神经信号来遥控机械工作,相恋的人可以像电影《阿凡达》中那样,通过网络感受到彼此的触摸。

"最近我和吕教授刚带着课题组的老� �和研究生们去看了《阿凡达》。"王教授笑着说,"听说这部电影也花了十年。这样看来,我们大概是同期开始的工作,只不过他们做的是科幻,我们做的是科学实验。"

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一个似乎科幻的项目

在2004年,王教授以"植入式中枢神经重建SOC的设计与实验研究"为题申请国家自然科学基金时,引发了评审专家们的热烈讨论。"评审专家一致认为这个课题很有创新性。但是也有人觉得:是不是有点太科幻了?"

这个被问到"有点科幻"的项目,实际上早在二十年前就已经萌芽。当时王志功教授夫妇都在德国工作,王教授专攻集成电路设计,他的妻子吕晓迎教授则进行医学方面的研究。而当时吕教授的妹妹也在德国参加一个欧盟资助的科研项目,使用集成电路技术来捕捉面前的影像,再将影像转化为电信号,刺激视神经,最终目标是让盲人能够重见光明。这个项目的研究内容与王教授夫妇的研究领域都有些关系,通过在家中的讨论交流,他们对植入式微电子神经芯片有了了解和兴趣。

在1 97年回国之后,王教授将大量时间精力投入到射频与光电集成电路研究所的建设工作当中,但是依然关注生物电子学和微电子技术的结合。他们夫妇在2001年分别指导自己的本科毕业设计学生进行了"生物用集成电路的发展和应用状况研究"和"视觉修复电路设计"的课题研究。"当时我们考虑将神经方面的内容和微电子方面的内容结合起来,但是并没有选择特定的神经类型。"

一个重大的转折出现在2003年。在江苏省自然科学基金评审会上,王教授与时任南通医学院院长、江苏省神经再生重点实验室主任的顾晓松教授相识。在午餐桌上,两位教授开始谈起专业话题,对于王吕二位教授思考的问题,顾教授建议考虑从脊髓神经切入——因为顾教授的项目组已经在外周神经生物学方法再生研究中取得了一系列进展,而脊髓神经再生却依然是一个� 界级难题。

也就是从这时开始,王志功夫妇、顾晓松三位教授组成的这个横跨集成电路设计、生物电子学和神经生物学三个领域的研究团队开始为了一个共同的目标走到了一起。

在以侯朝焕、王立鼎、汪承灏、沈绪搒等多位院士组成的评审专家组的鼎力支持下,王教授他们的项目最终得到了2004年国家自然科学基金"半导体集成化芯片系统基础研究"重大项目中的80万元的资助,从2004年到2006年,经过了十几次大鼠和兔子的动物实验,验证了大鼠与兔子坐骨与脊髓神经桥接的可行性,并且申请了一项国家专利和一项国际专利。受到专家的好评,国家自然科学基金委员会又给予了80万元滚动资金,支持王教授他们三个合作团队将研究继续向前推进。

跨领域的团队

现在就任东南大学生物电子学国家重点实验室副主任的吕 ��迎教授,主要研究方向有材料生物相容性新技术、生物传感器和生物微电子器件,包括植入式神经电极的制作、修饰和生物相容性、神经信号处理、降噪、体内外无线供电技术等等;南通大学江苏省神经再生重点实验室主任顾晓松教授的团队,则主攻脊髓形态学测量和动物神经微手术方面的研究。而最新进入合作的中国康复研究中心脊柱与脊髓神经功能重建科杜良杰主任则直接从事康复医学的研究。"我这里主要做的是微电子芯片和电子神经混合系统信息学方面的研究。所以我们这是个跨多个科学领域的合作研究团队。"王志功教授说。

这也是个研究领域跨越了生物和非生物界限的团队。从1924年的那个夏天,德国医生汉斯·贝格尔从人脑表面测到微弱电流开始,人们开始明白,事实上人类的意识也只是由神经细胞之间的电信号传递来形成� �。这展示了一种全新的可能:当人们能够破译出这些电信号所代表的含义时,也许就意味着人们可以使用其他设备来替换或者连接神经系统,甚至可以直接读懂别人的想法。

这是一个美好的前景,但是一直到现在,人们也还没能实现这个目标。而在这个过程中派生出来的"脑机接口"领域却开始蓬勃发展,希望能够通过检测脑电波或者特定脑区的供血量变化,来判断人的行动意图,并且由此来控制计算机或者其他机械。现在科学家们已经可以通过脑内电极或者头皮外电极接收脑电信号并且进行分析整理,以让人们可以直接通过思考来收发邮件、玩游戏、控制轮椅或者机械手臂;而这种生物学、医学和微电子、计算机科学的跨领域研究,必然会将人类带入到一个崭新的时代,一个生物和电子设备共生、人的智能和芯片的记忆力及计算能力相� 增强的美好未来。一个跨越了区隔的未来。

"跨领域研究和单独领域的研究不一样。"王教授认真地说,"它需要的是多个学科的合作和交流,也就需要对涉及到的每个学科都有一定程度的了解。所以我多年来一直学习神经生物学方面的内容,从百年来诺贝尔生物与医学奖得主的文章到顾教授写的《人体解剖学》教材和丁斐教授的《神经生物学》等等,一直在学习。对于跨领域的研究来说,我觉得这很重要。"

这也同样意味着艰苦的努力。"所以我经常用马克思的那句话来鼓励自己,也鼓励我们的这个团队,"王教授用马克思的名言来做为结尾:"'科学上没有平坦的大道,只有不畏劳苦、沿着陡峭山路攀登的人,才有希望达到光辉的顶点。'"

已发于近期《瞭望东方周刊》,与发表版略有不同。

后记:

采访王教授时� 他正在南京、上海、北京三地之间奔波。但是王教授依然抽出一整块时间,仔细向我介绍他们的研究工作,我发给他的邮件也总是很快就得到回复。在来往邮件、短信和电话中,王教授认真地对这篇稿子进行了大量修订,返回的稿件上布满了密密麻麻修改过的标记。从术语到人名,无一不经过他细心校对修改。

现在的这个版本是经王教授和吕教授共同审定的最终稿,谨以此向王吕二位教授致谢。

由于版面原因,还有更多的内容未能写出。这个联合团队现在正在进行更深入的研究,不仅限于脊髓神经再生,还包括肌电信号的获取和传递。这些技术将不仅仅能够帮助脊髓神经受损的患者重新恢复活力,还能够让人们掌握更方便的沟通之道——不仅通过意识来控制身体,还能通过意识来控制机械。

祝愿这种美好前景早日实现。

更多 ��关文章请见这里这里这里,还有这里

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抢稿小红猪

Thu, 18 Feb 2010 08:10:00 +0800

RedPig-shadow

请继续关注小红花制度!新年到,祝大家《看住自己的端粒》,长寿健康。

请到以下英文全文抢稿贴后留言抢稿(手头有未完成翻译稿件者不得重复抢稿)

纽约时报本月明星生物,看是什么《怪东西》;拿婚礼做实验《Romance+Science》。

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[小红猪]把端粒看住喽

Thu, 18 Feb 2010 07:52:15 +0800

by Mary K Miller

作为端粒(端粒是染色体末端的一段DNA,影响着衰老和癌症。)研究者中的急先锋,Elizabeth H. Blackburn 一直不走寻常路。出身于澳洲塔斯马尼亚的医生世家,她选择了医学科研而非行医。她热爱动物,并把它们当作天赐之宝,可是,她并没有去研究它们,而是被细胞的化学机制深深地迷住了。在墨尔本大学的女子寄宿学院里,她以生物化学为专业。而等到1972年读研究生的时候,她大胆选择出国到剑桥大学读书。在那里她投入诺贝尔奖得主生物化学家Frederick Sanger 门下,沉浸于遗传学之中。

在三年的剑桥生活之后,博士头衔在手的Blackburn启程去加州大学旧金山分校做博士后,方向是测定病毒的DNA序列。但是她未婚夫John W. Sedat 要去耶鲁,于是她也换了研究课题,选择了耶鲁,从此点燃了她此生对端粒研究的热情。

端粒(telomere)这一术语由美国二十世纪早期的遗传学家Hermann J. Muller创造,来源是希腊文中表示"末尾"的telos和表示"部分"的meros。Muller 和 另一位美国基因学家 Barbara McClintock 各自独立地提出了端粒对染色体具有保护作用这一理论,即端粒使得各个染色体彼此分开,否则的话没有端粒的、赤裸的染色体末端很容易就会互相连接,把两条长线般的染色体粘在一起。:"McClintock在20世纪30年代做出了了不起的工作,"Blackburn不无崇敬地写道。在那时,连DNA都不为人所知,而McClintock却"能在光学显微镜下观察染色体并进行研究。她正确地推测,染色体的末端可以通过某种方式使得(染色体的)结构在复制中保持稳定。"在40年之后,当Blackburn决定将她在剑桥学到的DNA测序技术付诸实践之时,她是当时唯一以端粒为研究方向的科学家。 "我当时想,啊,端粒会是什么样子的呢?没人知道,也没有什么现成的假说。"

Blackburn和端粒及相关生物化学分支的相遇,开辟了她毕生的事业,使她倚身于世界顶尖细胞生物学家的行列。而目前在生物医学中,端粒研究甚至比Blackburn当年所能想到的更为激动人心,也更为重要。在她30年的研究工作生涯中,Blackburn发表了超过120篇经同行评审的论文,在这个一度被冷落的领域里的重大发现中扮演了关键的角色。而在迟到了15年之后,她也作为一群年轻科学家的导师加入了加州大学旧金山分校的教研队伍,来到了她最初想去的地方。她和她过去与现在的学生一起,为阐释端粒在诸多方面的作用机理做出了贡献,包括它如何保护染色体不受伤害,如何调控细胞的分裂和死亡,以及它在衰老和相关疾病中的作用。

因为Blackburn做出了具有创造� �和突破性的工作,她为同行们所赏识,并获得盛赞。她现在是美国国家科学院的院士,同时被英国皇家学会和美国科学促进会选为会员。她还在小布什总统的第一任期内为总统顾问班子工作,却在2003年因为对衰老和干细胞研究的报告持有公开异议而被解雇;当时她觉得这份报告不仅有失偏颇,而且对他们所调查的科学领域反映得也不准确。今年(2005年——校对者注)四月,因为生命科学领域的研究,她又被久负盛名的费城弗兰克林研究所授予了Benjamin Franklin 奖章;该奖每年颁发一次,被视作美国国内给予一名科学家的无上荣誉。科学界中该奖获得者有许多要不曾获诺贝尔奖,要不在此之后获授诺贝尔奖。

不过在Blackburn职业生涯的前十年,她的艰苦工作并不为人所知。在耶鲁做博士后研究员时,她加入了细胞生物学家Joseph G. Gall的实验室。Gall在当时已经看到了四膜虫(一种生活在池塘里的、单细胞纤毛原生动物)作为模式生物的研究价值。就像包括人类在内的所有真核生物(细胞中有细胞核的生物)一样,四膜虫的染色体也是线状的。而使得这种原生纤毛虫与众不同的是它们染色体的庞大数量:仅仅在它的一个细胞内就有40000条染色体,而在人类的每一个体细胞中只有46条染色体。数量充足的染色体末端使得它成为了研究端粒的理想生物,所以Blackburn开始了检测它们基因序列的工作。

她的发现十分有意思:四膜虫的端粒DNA是由重复出现的又短又简单的核酸序列构成的。相比之下,能够用来合成基因的DNA则是由更长更复杂的核酸序列组成的。不久她和其他的研究人员在其他生物的端粒DNA序列中发现了类似的重复DNA片段,当然这些片段重复的次数在不同物种间并不 ��样。比如四膜虫端粒中TTGGGG这样的小片段重复出现了50次左右,而在人类中,TTAGGG这个序列则重复了大约2000次。(T,A和G依次分别代表三种不同的核酸组分: 胸腺嘧啶,腺嘌呤,鸟嘌呤)

这一现象和其他一些实验结果使得Blackburn开始怀疑这些简单的序列是有着更复杂的作用的,而且细胞中有些其他的东西在控制着端粒。而她的同事对此却并不感冒,只是出于礼貌而维持着兴趣,甚至在她研究这些序列如何能随时间推移而保持原样时也还是这样。对此Blackburn回忆道"当我们在会上介绍我们的工作时,我总是在全天的最后一个环节上最后发言的那一个。"

自从McClintock 的时代起,生物学家都不加质疑地相信,端粒通过某种方式包住染色体的末端,就好像塑料小管包住鞋带的末端,使得鞋带不至于松开一样。因为细胞通常对于检测和修复其染色体的断裂处相当警觉,这就使得细胞有可能把一条没有被端粒所保护的染色体末端错误地当作断口,而试图把它和另一条染色体的末端结合起来。端粒的作用就是防止这种错误的发生。Blackburn当时下决心要找出端粒是怎么做到这一点的,但是在她真正找到足够多的线索来描绘这一过程之前,她还有许多年的工作要做,而且这一课题至今仍有很多未知之处。

"我们现在认为,染色体的末端能通过某种方式变得使细胞(普通的修补和复制的机制——校对者)对它们'视而不见'"Blackburn说,"细胞其实能看到这些末端,它们并不是被藏起来了——我们迄今为止还不清楚这 ��末端是怎么做到这一点的——但是细胞认出它们后,将会做出对于端粒适合的特定反应(而不是对一般性断口的反应—译者注)。这是一个相当动态的过程,而不是像鞋带头的保护保护鞋带一样是被动的,这一切大大出乎了我们的意料。"

另一个细胞学谜团是:端粒是如何保持长度从而保持自身功效的。在20世纪70年代早期,生化学家就认识到,通常DNA的复制进程并不能一直持续到染色体的最末端。因此在每一次的染色体复制和细胞分裂之后,理论上来说端粒都应该变得短些。如果没有任何东西来阻止这个过程,那么端粒一再缩短将使得有基因的序列在染色体的复制和缩短中受到损害,这样细胞就会死掉。而实际上,细菌的细胞系可以存活并分裂数千代,于是染色体变短的现象就成了"末端复制难题"。

关于细胞如何解决这一问题,� 度有许多推测,但是却没人能以实验来解释。 "在生物里头,要纸上谈兵、提出假设很容易,"Blackburn说,"但真正重要的是,能否在试管里证明这一机制确实存在。"所以在20世纪80年代中期,Blackburn作为加州大学伯克利分校一所实验室的负责人,和一位矢志不渝的研究生Carol W. Greider一起,又回过头去研究四膜虫,试图弄清楚细胞是如何保存它们的端粒的。"我们通常认为遗传物质是神圣不可侵犯的,"Blackburn说,"但是四膜虫能把它们的体细胞(非生殖细胞)中的染色体切断,并往末端加入新的DNA重复序列。"

Blackburn 假设在四膜虫的细胞内有一种未被发现的酶,这种酶能合成新的端粒DNA序列。另一种能合成DNA的酶已经为人所知,就是DNA聚合酶。但DNA聚合酶是以双螺旋中的一股DNA为复制模版来生成一条新的DNA的,新DNA与原版呈互补关系。(螺旋形DNA 中的核酸总是和与之互补的核酸配对出现,比如腺嘌呤和胸腺嘧啶, 胞嘧啶和鸟嘌呤)

而Blackburn与Greider 假想中的这种"端粒酶"则与之不同。这种酶不是依靠模版组装新序列,而是从无到有地构建出端粒的序列。为了找到这种酶,Greider 将实验室合成的人造端粒与四膜虫细胞的提取物进行混合。根据Greider和Blackburn的推断,只有在四膜虫提取物中确实含有这种假想端粒酶时,这种人造端粒才会增长。让她们感到高兴的是,这种人造端粒的DNA确实变长了,为这种端粒酶的存在提供了佐证。

她们新发现的酶是一种非比寻常的分子复合物。就像所有的酶一样,端粒酶中含有蛋白质,但它同时还含有一段RNA单链,一种近似DNA的化学物质。Blackburn对此如此解释:"端粒酶是RNA和蛋白质协作的结果。"这两者究竟是如何协作的,没人知道,但是我们知道RNA的作用正是编码那些被拼接到端粒DNA的末端上的片段。这样,端粒酶就能对在细胞分裂中丢失的小段端粒进行恢复。

这个发现很令人吃惊,Blackburn回忆道,"因为人们曾认为,只有像艾滋病毒这样的坏家伙才会进行RNA到DNA的转录,� �现在有种分子也能这么干,但却不是去搞破坏,而是发挥使生命延续所必需的关键的作用。"现在她怀疑这种端粒酶是一种来自于远古的分子,是那个由RNA,而非蛋白质和DNA所主导的前生命时代留下的遗产。

既然证实了她们所要的分子确实存在,Blackburn和同道们就可以开始仔细研究端粒酶在细胞中是如何运作了。从20世纪60年代的工作中人们得知,体外培养的人类细胞与单细胞生物的细胞不同,只有很短暂的生命期。分裂大约20至50次(通常认为具体次数和细胞类型高度相关)之后,人类细胞就停止分裂,进入了衰老的静态阶段。那么端粒是否可能像钟表一样来提醒细胞何时大限将至呢?

Gredier于1988年离开了Blackburn位于伯克利的实验室,前往纽约长岛的冷泉港实验室去做博士后研究员。在那里她发现实验室培育的人类皮肤细胞每分裂一次 ��端粒就变得短些。这就使得那个假设站住了脚:变短的端粒对于细胞来说是个信号,告诉细胞它的遗传物质已经老化并且有可能丧失完整性。简短来说,变短的端粒就像煤矿里的金丝雀*一样提醒细胞:再继续分裂下去就危险啦。

Greider的发现引出了这样的猜想:端粒酶的基因在正常细胞内是不执行任务的;它只在那些活跃分裂的细胞中处于激活状态,比如在免疫细胞和生殖细胞内。 "我们现在知道在几乎所有细胞内都有微量的端粒酶来保护端粒,"Blackburn说,"但是却不足以跟上其变短的步伐。"她又补充道:"随着时间的推移,端粒最终会逐渐耗尽。"

有趣的是人类的端粒长度也因人而异。比如那些百岁老人的端粒长度就超出人们的预料。较长的端粒是否保护着那些长寿的人呢?毕竟耄耋之人之所以能活得更久,有部分原因便是他们能逃过许多让同龄人无法幸免于难的病症。也许正是稳健的端粒和额外的端粒酶帮助他们去对抗心脏病及其他疾病。

端粒,疾病和衰老这三者之间的联系在2001年得到了确认:人们发现一种名为先天性角化不良**的疾病是由基因变异引起的。在这种病人身上,编码端粒酶的基因只剩一个拷贝(我们身上大多数基因都有两个拷贝,一个来自父亲,另一个来自母亲——校对者),所以他� 的端粒很快变短。他们表现出某些早衰的迹象,比如少年时期就头发花白,但是最可怕的是他们通常在成年初期或中年就因骨髓功能衰竭而丧失对感染的抵抗力,最终死亡。 "这令人震惊,它提醒我们免疫细胞需要自我更新和大量端粒酶。"Blackburn说。当免疫细胞遇到抗原时必须要大量复制自己,如果没有足够的端粒酶,这些细胞没等到战胜抗原就被自己分裂死了。

一但清楚了端粒变短会影响衰老,而长端粒可能通过某种方式使人长寿,Blackburn的同事们就开始关注这事了。一度平静的领域炸了锅,在医学和生物学期刊中对"端粒酶"的引用也暴增。当大家都开始研究端粒和端粒酶之后,关于疾病和衰老奥秘的新发现也不断浮出水面。在对抗人类所面临的数种最顽强的痼疾方面,它们已经成为了开发新疗法的潜在推动力。

最近人们发现变短的端粒不一定会马上导致细胞死亡,甚至也不一定会导致细胞活力丧失;更重要的则是细胞核中的端粒酶是否足够挽救和保护剩余的端粒末端。不同寻常的是,足够的端� 酶正是癌细胞突破正常的细胞衰老这道基因防御机制的关键之一。

在恶性肿瘤中,失控的癌细胞可以无限分裂和增殖,成为不死之身,将原本供给健康组织养分资源全盘吸收。在20世纪90年代,Greider和其他人发现癌细胞中的端粒酶浓度是正常细胞中的一百倍。高浓度的端粒酶在实验室培养的癌细胞系中和在体内的卵巢肿瘤中都有发现。

在癌细胞走向恶性的过程中,它们在端粒短到不足以维持细胞分裂之前就以某种方式激活了端粒酶的基因。令人惊讶的是,癌细胞的端粒却往往比周围细胞里的要短很多,这证明早在端粒酶补充完毕并重新发挥其关键作用之前,癌细胞就已经开始以极危险的速度进行自我复制,而它们的端粒也早已开始变短。如果能以某种方式将端粒酶进行灭活处理,那么就能在恶性肿瘤扩散到身体其他部分,产生新的恶性 ��瘤并造成重大损害之前就阻止住它。(尽管如此,Blackburn仍怀疑癌细胞也许还能以别的方式来阻止端粒缩短。)所以,在癌症治疗中,阻断端粒酶的合成是个颇具吸引力的目标,若是能避开诸如免疫细胞这样需要靠端粒酶来保持机体健康的细胞,而去瞄准特定的组织的话,就更诱人了。对于Blackburn实验室的研究人员和其他大学里或生物公司里的遗传学家来说,研制端粒酶阻断剂都已成为研究中新涌现的重要任务。

癌症绝不是唯一一个与端粒长度相关的细胞破坏者。2004年Blackburn与加州大学旧金山分校一名精神病医生,同时也是她临床上的同事Elissa S. Epel共同测试心理压力在细胞层面上对衰老产生的影响。 "我们是从(Epel的)观察开始着手研究的。她发现生活中长期承担压力、处于焦虑状态中的人们看起来老态龙钟,分外憔悴,"Blackburn说,"但我们可不知道这是否会影响到细胞中的端粒。这没人说得准,所以我就说,我们何不研究一下呢。"

Blackburn,Epel以及盐湖城犹他大学的遗传学家M. Cawthon共同主导了一项研究,对象是39名20到50岁不等的女性,她们都一直照料一名患有严重慢性病的儿女,比如孤独症或脑瘫患儿。该研究将这些很可能承受高压力的女性与19名子女健康的母亲所组成的对照组进行比对。对压力大小的量化以实验组中每位女性所照料患儿的年份长短为部分依据,也结合了其他客观指标,譬如所谓的氧化应激***(即由"自由基****"导致的DNA损伤),而这也是心血管病的主要危险因素之一。

研究者们发现,端粒缩短状况与该女性照顾患儿的年份长短之间具有清晰的关系。而且,承压大的女性白细胞中的端粒酶浓度也较低,氧化应激情况也更严重。研究者们进一步发现,依照Cohen感知压力表(这是一种主观性的问卷,包括十个问题)进行测算的话,实验组中女性主观上感受到的压力值也和血液细胞中较低的端粒酶浓 ��以及较短的端粒相关,而不管一名女性的孩子患病与否,这个发现都适用。"我们原本没指望能发现这么清晰又全面的联系,"Blackburn说,"Elissa精心策划了这项漂亮的研究,实验组和对照组都设计控制得很好,而且压力和端粒长度之间的联系又确实站得住脚。"换句话说就是:女性自己感觉到的自身压力大小和她体内细胞的反应有关系。就Blackburn和Epel所知,这一实验结果首字在细胞层面上建立起了精神和身体之间的纽带关系。

"当然,我们现在想了解的是,到底压力是如何影响细胞的,"Blackburn说,"压力使得血液中的荷尔蒙发生变化,改变了血细胞所处的环境。这就是我们实验室现在想努力弄清楚的事情:到底是什么影响到了端粒酶。"

Blackburn将她的成功大部分归功于充满支持的研究环境,以及伴随而来的、能够为满足好奇心� 从事科学研究的机会。"谢天谢地我没干工业,"她说,"搞工业确实能做出很棒的研究,但是你就只能奔着特定目标干下去。(在大学里)我当然也是追求着具体的目标,但是可以更有创造力。"

她一直看重科学研究中的导师——对她而言,就是剑桥大学的Sanger和耶鲁大学的Gall。"Sanger的支持并不张扬,"她说,"他很喜欢待在实验室里,也喜欢谈谈科学。我总能和他说上话,这一点很重要。"而Gall也给予了同等的支持。"Joe Gall所带的女性博士后里,有不少人都干得相当不错,他因此很出名。"Blackburn说,"如果他之前的学生或者博士后取得了终身教职,他总会在实验室里宣布一下。Joe知道传播积极信息的重要性。"

当轮到她自己的时候,Blackburn对于担任导师一事相当认真,对女性科研者尤其如此。"Carol Greider向我坦言,我有了孩子这事对她激励不小,"Blackburn回忆起来,"科研并不意味着你得牺牲你的生活,你可以聪明高效的取得成功,而不用总是加班加点,占用周末时间。明白这一点很重要。"

当提及她实验室工作将来在端粒酶研究上的方向时,Blackburn想到两种可能:"我想要深入地研究染色体,真正从结构上和功能上了解围绕着端粒究竟发生了什么。这是个活跃而稳健的过程,就好像闹哄哄的集市一样,各种各样的分子你来我往。我很乐意去了解其中的动态。"但是对她来说同等重要的是,这些深层次的知识应该被"用在治愈病人上。这些知识能为了解病因做些什么?这些知识将如何被用来应对癌症,长期压力以及心脏病呢?"我们想利用关于端粒酶和端粒的知识从细胞层面去开发各种疗法。"她说。毫无疑问,这是个雄心勃勃的� 标,但是既然Elizabeth Blackburn已经推动端粒研究到达如此地步,这也必将是她的囊中之物。

附注1 煤矿里的金丝雀: 旧时矿井借用金丝雀对危险气体的敏感度来提醒作业人员井下是否具备安全作业条件。

附注2 先天性角化不良是一种少见的遗传性皮肤病,以皮肤表现为特点、可发展成骨髓再生障碍或肿瘤的多系统性疾病。

附注3 氧化应激(Oxidative Stress,OS),体内氧化与抗氧化作用失衡,倾向于氧化,产生大量氧化中间产物。被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

附注4自由基:机体氧化反应中产生的有害化合物,具有强氧化性,可损害机体的组织和细胞,进而引起慢性疾病及衰老效应。当一个稳定原子的原有结构被外力打破,而导致这个原子缺少了一个电子时,自由基就产生了。它很容易与其他物质发生化学反应。生物体系主要遇到的是氧自由基。体内活性氧自由基具有一定的功能,如免疫和信号传导过程。但过多的活性氧自由基就会有破坏行为,导致人体正常细胞和组织的损坏,从而引起多种疾病。

附注资料来源:百度百科http://baike.baidu.com/

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