2009年11月13日星期五

科学松鼠会

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[漫画]关于"甲流"

Fri, 13 Nov 2009 13:05:01 +0800

关于甲流

显示为部分截图,单击图片看全图。

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诺贝尔红旗手的行业内幕

Fri, 13 Nov 2009 08:00:41 +0800

Boss朝你亮亮产品图纸,限时要你交工,可图纸写满阿拉伯语,一场噩梦!危难关头,突然冒出无数小工厂,内配流水线,精通双语的工人摩拳擦掌。真是救人于水火!你飞速复印来图纸。不出半小时,阿拉伯乱码已变成交付使用的产品。可以去讨好boss喽~

这不只是人间一幕,在你数以兆计的小小细胞里时刻上演了这争分夺秒的故事。请看"地形图":一个细胞相当于一座城池,约占你身体十兆分之一的体积,紫色轮廓圈出它的疆界(当然颜色是假的,不然你就成了辛普森了);中央的粉色"宫殿"叫细胞核,住着大权在握的boss,这资本家不仅把黑线团似的遗传密码DNA全锁着,还不停发号施令,让手下取了DNA复印件,去制造细胞需要的产品;而那些翻译和生产双项全能的工厂,正是城池之内宫殿之外散布的小蓝点,今年"诺贝尔红旗手"——核糖体。

ribosome_细胞图

穿珠子红旗手

什么,我刚进入正题,你就开始撇嘴?不要嫌它们小哦!因为它们比你看到的更渺小……500颗核糖体小工厂排成一排,差不多横跨一颗细胞。

劳动阶级的普遍特点,除了个头微不足道,还有"人多势众"。在一个活跃生长的细菌之城里可能有20000个这样的工厂,重量是整个细胞的四分之一;人细胞中更可达到几百万个。放眼望去一派繁忙的劳动景象。

ribosomes-em

(这是一幅真实的细胞电子显微镜照片,显示了你细胞的局部,密密麻麻排起队列的都是核糖体,让你体会一下它们有多繁忙!细节不再赘述。)

忙活什么呢?核糖体凭着单一式样的厂房,就地取材地抓取细胞里的氨基酸零件,按DNA图纸的要求穿成不同式样的蛋白质链,对工作不挑不捡,任劳任怨。正因为它们的工作,你才出落成你如今的模样:头上冒出乱蓬蓬的头发,手指顶着剪不完的指甲,胃里晃荡着蛋白酶,体液里武装了抗体,走上生命之路。说核糖体工厂是保量保质的劳模,一点不过。在疯长的细菌中,核糖体1秒之内能把20个氨基酸穿在一起,你的细胞的核糖体略逊一筹,1秒能穿6、7个(那也比你穿珠子快多了!),更可贵的是制造过程同时质检,穿100000个氨基酸,大约才出一个次品。

现在,让我们揉揉眼睛,将目光集中到一颗核糖体小蓝点。

ribosome_ribosome1

正如你所预料,核糖体并非毫无细节的小蓝点。它分大小两坨。在细菌中,小的名叫30S小亚基(位于上图下方,略扁平的那个),大的叫50S大亚基(上边厚的),总和为70S。所以学生物不需要会数学~(好了我开玩笑。其实,"S"描述的是小颗粒在粘稠液体里下沉的速度,总体的下沉性质当然不是两个的加和)。你的细胞比细菌高级,核糖体也沉,小的那半是40S,大的是60S,加起来——还是我来帮你"加"吧——是80S。这两半就是核糖体小工厂的全部家当,好像两只手掌扣在一起,小手掌将DNA复印件夹好,大的负责照图纸穿氨基酸,流水线上有3个岗位,原料从右边依次进来,蛋白链珠就从中央通道鱼贯而出,为你细胞的四化事业添砖加瓦去了。

人间的工厂由砖头垒成,砂浆固定;核糖体工厂把核糖核酸(RNA)当砖头,蛋白质做砂浆。两种成分显然前者为主,这是核糖体之所以为"核糖"体而不是"蛋白"体的原因(如果你到现在还头脑清醒,来了解一下补充知识:核糖核酸,即RNA,是我们平时总挂在嘴边的脱氧核糖核酸,即DNA的双胞胎弟弟,他俩长得特别像;二者同蛋白质差不多是叔侄关系,辈分差得远了)。

从开篇说到现在,你差不多已经走到上世纪七八十年代(哈哈,希望你不要感觉受了愚弄),人们花费三十年努力,把细胞里一颗小点精确到两个亚基三个岗位,诺贝尔委员会欢欣鼓舞,给最初将它们从细胞之城里挖掘出来的人颁了一块生理学奖章。

你想不想进一步削尖脑袋探探小工厂内幕?芝麻开门!

门不开——研究在这时走到了意料之中的瓶颈。核糖体太小,即使在最牛的显微镜下也是模糊一坨,根本没法看清厂房内部如何进行生产操作,更别提揭示其高效高质的秘诀。就让我们呼唤新手段吧。

一项特别尖的技术

说新手段之前,你要知道我们如何看到东西:光当然是必需的,它照在物体上,再被物体反射到你眼睛里,就在眼中成了一个像;显微镜也没什么特殊,光波(或者电子显微镜中的电子)照在物体上,再反射到大大小小的镜片上,你就看到了放大的影像。但是利用这种原理的系统有个限制,光源波长必须小于物体尺度。穿梭在我们空间中的可见光,波长几百纳米,看真实厂房绰绰有余,可核糖体厂房直径20纳米,整个就被光波给忽略了,更别说细节。

什么光能胜任呢?

1912年,德国物理学家冯·劳厄遇到了相似的挑战:他的研究对象是晶体,我们知道晶体是同种分子以同样的姿态整齐排列而成,可是如何才能具体确定排布状况呢(不要摇头说你没见过"晶体",你吃的盐粒、你手上的钻石,都是无数的同种分子整齐排列形成的晶体)?显微镜没这么高精度……他一拍脑袋,X射线的波长只有0.1纳米,应该可以偷窥到晶体内部。伟大的科学家都不是空想派——他用X射线照射晶体,X射线比可见光果然更多了些诡秘气质,它没有忽略晶体内部细节,透过晶体发生了衍射作用,在对面的底片上曝出一个围绕中心点排布的圆盘状图案。就像光透过迪斯科舞厅房顶的大转球,在地板上撒出花纹(下图)。冯·劳厄当即撰文,论证X射线通过内部排布不同的晶体,定会衍射出不同式样的图案(想象你变换大转球上玻璃的排布� �地上的花纹就会改变)。

ribosome_衍射

这篇论文意义之大,为他在两年后神速拿到诺贝尔物理学奖(如今再没有写篇文章两年后拿奖的好事了……),同时也神速开启了X射线衍射技术的时代。该技术利用复杂的计算,从衍射出的圆盘图案反推晶体内部粒子排布。人们想要知道什么分子的形态,就让无数这种分子整齐排成一颗晶体(你可以想象让无数个氯化钠分子排成一颗食盐),再让X射线通过晶体发生衍射,然后反推。科学家的尝试日渐别出心裁,照射对象日渐五花八门,从无机盐晶体到有机小分子,再到脂类小分子和小蛋白晶体……人们的视线就这样削尖到分子和原子的水平。

不知捧得大奖归时冯·劳厄有没有料到,之后几十年,从他的理论出发,又追加了不下十二个直接相关的诺贝尔奖。其中最无可比拟的,当然是DNA双螺旋结构的确定。

刺探蛋白合成工厂内幕

听起来简单——盐可以结晶、DNA可以结晶、蛋白质也可以结晶……那你找个又有RNA又有蛋白质的核糖体来,用X射线照照,去拿诺贝尔奖吧。

可以想,但你保准不愿去做:首先,为X射线晶体衍射实验准备实验材料就是项极其考验技巧(极其考验运气)的工作。如果感兴趣,你倒可以试试做些食盐晶体出来,没有比这更简单的了,将一盘盐水慢慢加热,一下子就制成了难看的一坨盐;更别提让无数个又软又巨无霸又支棱八叉的核糖体排成整齐漂亮的三维阵型——谁的一根小指头做个小动作,集体队形就乱了。为了让结晶顺利,酸碱、温度、浓度都要细细调节;有时候需要让一丁点水花几个月甚至几年的时间慢慢蒸发;有的人把长晶体的环境彻底封闭起来,免得人到它面前呼吸扰乱了晶体"婴儿"的成长;有的实验室不让放摇滚乐;甚至有人开玩笑说月相和超自然力也会影响晶体形成。

crystal-1988yonath

除了"行动派"性格,科学家还都被漫长的实验生涯蹂躏出了百毒不亲、百折不挠的精神。经过不下25000次尝试,Ada Yonath——诺贝尔得主中那位笑容灿烂的阿姨——终于做到了,她在上世纪80年代成功长出50S大亚基的晶体(上图)。可这才是第一步,为了让脆弱的晶体禁住高能的X射线一照,又花了她20年时间!Yonath专门抓来"冬练三九夏练三伏"的细菌,比如75度也煮不死的,泡在死海里也咸不死的,可以想象既然这些菌练得一身绝活,它们体内的核糖体在X射线下也该比较顽强。长出晶体后做进一步的加固:迅速扔到液氮里冻得硬邦邦,这样每颗核糖体的每个小部件就都动弹不得了。

假设你也花20年培育出了无坚不摧的晶体,用X射线左一照右一照——恭喜你!等着你的,将是一幅迷一样的点阵图。实际上,由于方法本身的局限,光看这么一幅图,或许只有上帝才知道衍射出这个图案的晶体结构是什么(当然上帝也许根本不用看图就知道)。凭什么呢?简短的答案就是:缺少条件,如同你解二元二次方程,两个独立的等式是必需的,而你只知道一个(冗长的答案就是:波的相位的信息没法体现在收集的图案里,如果你的物理够好,详细图解见这里:http://www.ysbl.york.ac.uk/~cowtan/fourier/coeff.html)。

pattern

Yonath不是一个人在战斗。90年代,今日诺贝尔得主的另一位Steitz加入了尝试的大军。细胞生物学家们(细胞生物学耶!)也没闲着,他们通过越来越优良的显微镜,看到了核糖体的更多细节,这就给二元二次方程加入了新的等式。Steitz虽属生化领域,但是耳听四面眼观八方,率先将这个跨领域"等式"加入原来的迷图……

大门打开,阿里巴巴终于进入了宝藏山洞!

当你的目光在下面这幅图上从左到右扫过,希望你能像我一样激动:三十年前的教科书上,50S大亚基是紫色的一坨,我告诉你它是"一枚手掌";二十年前你可以旋转着端详它大致的沟壑起伏;十年前,细微结构在Steitz实验室诞生,分子盘绕之曲折尽在眼前;一年后这幅图变得凹凸有致;又过了一年,简直堪称精美,上万个原子,我可以说出它们每一个隐匿在什么地方。

Ribosomal structures-merge

你也许注意到,细胞内的核糖体是活的,流水线飞速运转——抓原料、穿上、再递出去(记得么,20个珠子只要1秒钟);但在X射线晶体衍射实验中,它们却冻在了某一个动作瞬间。没错,结构学家提供给我们的是定格的图像,但"聪明的"结构学家却能捕捉下无数定格的图像,像无影脚连拍,你最终就能知道整个动作是如何完成的。通过观察其中某些"关键动作",Ramakrishnan——诺贝尔奖的第三人——甚至发现了核糖体质检的秘密,原来,核糖体30S小亚基中有一段忙碌的RNA(即核糖核酸,忘了就看看前边吧)在时刻不停地进行尺寸度量,好像我们的世界中工人质检一个样,只不过核糖体的世界不用人间的尺,而是分子尺(molecular ruler),尺寸不对,就扔到废纸篓里重新来过。

复述了半天别人成就,最后来提个好玩的问题,我们大家一起来想想。

如果上边的实验细节你都忽略掉了,最基本的一点或许还记得:核糖体是造蛋白用的,但是核糖体自己是蛋白质糊的。那么,到底先有蛋白质糊的核糖体(鸡蛋……),还是先有核糖体造的蛋白质(鸡……)?

万事不明问"结构",让我们看看能从微观图里发现什么。上面银色的那幅图清晰地展现了蛋白质是如何起到"砂浆"作用,它们浸没在RNA里(为了更清楚,我把它拎出来放在下边,蛋白质是黄色线绳,RNA是白色麻花),不仅如此,结构学家们还通过定格动作看到了流水线上的工作过程,他们发现真正干活的全是RNA。于是,在演化的起点,核糖体工厂很可能只是RNA砖头所码成,这粗放的流水线慢慢学会了合成蛋白的方法,之后整个细胞之城全面建设发展,核糖体自己也被加上蛋白质砂浆,我们的小工厂就更坚固。长期以来困扰科学界的鸡蛋问题终于至少有了一个自圆其说的解释。

steitz2000

生物的自然突变同人类计算能力大比拼

越来越多的化学跨步生物学,越来越多的生物跨步到医学——这个规律从核糖体结构研究中可见一斑。

二战之后抗生素的使用从细菌手下拯救了人类,结果美得太早了;不出几年细菌反扑,在某些发达国家,如今每年死于细菌感染的人数竟达到20年前的若干倍。如果说"药性"是一种选择,那么细菌的"抗药性"则应验了"适者生存"的法则。

医学研究告诉我们,抗生素多为小分子,它们靠堵截细菌的生长和繁殖过程而锁住细菌的黑手。半数抗生素堵的都是细菌的核糖体,有的塞住零件入口,有的挡住成品出口,让细菌没法合成蛋白,死翘翘。细菌核糖体的关键部位是如何被抗生素噎住,也被结构生物学家精确呈现了出来,下图灰色部分是核糖体局部,蓝色和金色是两种不同的抗生素,显然,二者虽形状不同,却都能塞住细菌核糖体,这也就是为什么对付一种细菌,不是只有一种抗生素可以用。

drug

而所谓抗药性,最初都是由一小撮细菌燎原的。这些个别分子的核糖体的某个小角落,可能由于意外而发生细微的改变。考验你眼力的时候到了!下边两幅又是结构生物学家为我们呈现出来,图中桔黄色枝杈表示的是抗生素上一个"小树枝"(也就是几十个原子的大小,比上图的放大倍数大多了),而蓝绿色和白色则都是细菌核糖体的某个小角落,左边的一幅图是要被抗生素杀害的细菌,右边的产生了抗药性,图正中的虚线代表了抗生素把核糖体嘬住、锁死的力量,好了,现在你能找出二图的细微区别么?相信你一定已经看出,在图的正中间虚线上方,右边那幅图中的核糖体小树枝明显距抗生素小树枝比较近,近了差不多有0.14纳米(0.36-0.22=0.14)。对不起我没有说错单位——微不足道对吧,对细菌来说可是翻天覆地,就因为核糖体上细枝末节� �0.1纳米的扭动,抗生素再摸过去的时候,还没连上虚线,上边先撞上了。借用八爪鱼的话说:好像你亲一个大鼻子的人,嘴还没碰上,鼻子先挡了。于是核糖体上产生了这种变化的细菌就躲过了抗生素的堵截。

ribosome_抗性

"上有政策下有对策,让我们的抗生素也扭扭姿势,重新塞住不就得了?"如果你提出这个问题,那你满分结业,因为你已自行踏入了当前研究思路中最前沿的时髦领域——"基于结构的药物设计",不过如此。

上边说的是细菌核糖体的变化;另一方面,你的核糖体也会变,只不过人对我们目前的状态太满意了,这种变化却未必是好事。比如阿尔茨海默氏症患者神经细胞的核糖体,就因为某些原因更容易遭到氧化修饰;而神经精神性红斑狼疮,则是因为人的免疫系统把自身核糖体上几个蛋白当靶子。如果我们拿到了这些核糖体的精密结构,就能知道如何改造它们,可以让它们逃过一劫,又不影响为细胞合成蛋白的正常功能。

当然,把细菌核糖体每个细微变化捕捉下来,不代表计算机立马能为我们设计出力克各色"菌"等的万能药来;把人核糖体每个原子的底细摸得一清二楚,也不代表我们就能立刻把病人细胞修补成我们希望的样子。毕竟核糖体是"又软又巨无霸又支棱八叉",而不论一颗小细菌,还是一具大人体,都比世界上最复杂的城邦还要难以驾驭。

所以我今天没法再告诉你什么了。但或许明天可以。

展望未来总是危险的,最大的危险在于你永远会低估了自己未来的力量。在探索的道路上,"后浪推前浪,前浪死在沙滩上",就这样一路拿来,一路铺垫——整个整个的诺贝尔奖都坦然当了铺路石。然后我们就可以仅仅带上知识和梦想,轻装前进。将遇到什么样的未来呢?这取决于我们自己,不是吗?

(本文删节版发表于《百科知识》)

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